《最终诊断》488.事儿才刚刚开始

    进入21世纪肝移植已经成为治疗终末期肝脏疾病、急性爆发性肝功能衰竭的一种最有效的选择。据美国UNOS报道，在过去的10年中，全世界已实施26040例肝移植，在先进的移植中心病人的1年和3年存活率分别达到90%和80%，5年存活率可达65%～75%，儿童肝移植和亲戚活体肝移植存活率更高，除了存活时间延长，生活质量得到明显改善，包括恢复工作和生育能力。国内近年来肝移植也得到快速发展，年移植数在千例左右，开展的单位不断增加，存活率得到提高，在先进的单位开展的项目和水平逐渐接近国际水平。
    尽管有了这些进展肝移植目前还面临一些问题亟待解决。由于手术成功率显著提高，手术适应证不断扩大，供肝短缺的问题更趋严重，此外移植肝原病复发，特别是病毒性肝炎和肝脏恶性肿瘤的复发以及移植肝慢性失功也成为肝移植失败和再次肝移植的主要原因。
    一、开拓供肝来源
    供肝短缺是世界各国面临的主要问题，面对肝脏终末期垂死的病人的迫切的愿望，探索新的来源成为我们责无旁贷的责任。
    1.活体供肝移植。最初是亚洲国家和地区因为几乎得不到脑死亡的供者供肝，可以说是在迫不得已的形势下开展活体供肝移植。LDLT最初还有争议，但经过几年的探索和努力，事实证明LDLT是解决供肝短缺的一种有效的途径。近年来在亚洲得到迅速发展，日本、韩国、台湾、香港5个中心报告在过去12年共施行1508例活体肝移植，几乎一半是京都Tanaka组完成的，儿童受者和成人各占一半。再移植53例。1年和5年病人存活率分别是78.7%～97.8%和76.1%～97.8%1。由于上述中心取得稳定的效果，他们虽然并不是最早开展活体肝移植，但不能否定近年来在推动LDLT大规模开展的贡献。在美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和我国大陆至少有80移植中心相继施行T数量迅速递增，仅据其中47个单位统计施行2146例，且术式不断改进包括活体左半肝移植，活体右半肝移植，2左肝叶供一受者以及原位辅助肝移植和多米诺全肝移植和结合劈裂式肝移植的一肝二受甚至一肝三受；适应证不断扩大、效果稳定提高，台湾高雄组5年92例，病人和移植肝存活率为97.8%1。
    LDLT最主要的还是供者的安全问题，亚洲5个中心统计供肝术后并发症15.8%，1%需再次手术，右肝叶较高28%，左肝叶7.5%，左外叶9.3%。特别是右肝叶术后并发症较多如胆汁淤积，胆漏，胆道狭窄，门静脉栓塞，腹腔出血和肺栓塞2。活体供者在美国至少死亡2例，术后并发症发生率20%～30%3。亚洲5中心无术后院内死亡，有1例3年后死亡，今后还需要加强长期随访。此外，LDLT还涉及伦理学和社会学等问题2。
    2.边缘性供肝。由于供肝的严重短缺，近年来提出了应用边缘性供者的可能。边缘性供者即：缺血时间放宽，使用无心跳尸体供者；对供者的年龄限制的放宽，用大于50高龄供者，甚至有超过18例70岁作供者的报告4；供者的质量限制的放宽，用非正常肝，如轻度或中度脂肪肝、缺血损伤肝；糖尿病、自身免疫性疾病供者肝脏，自身免疫性疾病肝在“易主”之后可能“异地自愈”；乙型或丙型肝炎肝炎阳性，如果受者本人有肝炎可以接受患同型肝炎供者供肝；多米诺肝移植代谢疾病的病肝再次利用，未见早期副作用，至少可以为急诊肝移植或肝癌受者提供供肝，结合劈裂式肝移植的一肝二受，甚至一肝三受5；ABO血型不符的供肝，需血浆置换等措施MinoruTanabe报道活体肝移植跨ABO血型除术前血浆置换，脾切除脾切除常规三联免疫抑制剂外，经门静脉输注MP，前列腺素E1和甲磺酸加贝酯6。
    边缘性供肝面临的主要问题是移植肝功能延迟或不全恢复，急性排斥反应发生率较高。所以在围手术期必须采取相应的措施。当然使用边缘性供肝这只有在供肝严重缺乏或紧急情况下的权宜之计。
    二、病毒肝炎与肝移植
    肝炎的流行使需要肝移植的患者增加5倍使本来供肝就严重短缺的问题更加严重。此外，在供肝选择时特别是活体亲属供肝时往往也遇到供者感染肝炎的问题。因此，病毒性肝炎已经是肝移植也不可避免的需要研究的问题。
    肝移植后有效的治疗目的是控制肝炎发展，预防移植肝肝炎复发以及避免再移植。移植肝肝炎的复发在国外主要是丙型肝炎，使用干扰素和三氮唑核苷有可能预防丙型肝炎复发7。
    国内主要是乙型肝炎感染，在供肝缺乏和预防肝炎复发的情况下HBV核心抗体阳性可以用于肝移植，首先考虑给HBV肝病患者，然后可以供给HBV抗体阳性受者，最后考虑阴性受者。受者抗HBs阳性或抗HB核心抗体阳性，或者全都阳性并不能绝对避免肝炎复发，因此应该试用拉米夫定预防，减少免疫抑制剂用量或尽早激素减量甚至撤除激素8。研究表明供者HbsAg阴性，抗HB核心抗体阳性并不是活体供肝的禁忌证可以用于供肝9。
    乙型肝炎是亚洲导致肝功能衰竭的主要原因，虽然使用HBIg和拉夫米定能有效预防肝炎在移植肝中复发，但高昂的费用长期使用受到限制。主动免疫的方法目前还有争议。较新的核苷类似制品最有希望，如果结合2种或更多的抗病毒制剂可能是预防肝移植后乙肝复发的未来理想措施10。
    三、肝、胆恶性肿瘤与肝移植
    在肝移植的初期，往往选择肝癌患者作为受者，由于肝癌的复发，长期存活率低，以往的报道治愈率只有30%。近来对肝癌肝移植又有了新的认识，其中选择合适病人是关键。肿瘤小于5cm或3个小于3cm肿瘤，肝移植的效果较好。按这个标准存活率于其他慢性肝硬化肝移植的效果相似。肝癌合并肝硬化时，肝移植优于肝部分切除术，肝细胞肝癌3年存活率肝移植83%，肝部分切除术仅18%。原因可能是：①肝移植用于肝细胞肝癌约有90%合并肝硬化肝功能受损的患者；②肿瘤和合并的肝病可以同时得到治疗；③肝炎合并肝癌往往是多中心的，肝部分切除术有高复发率S近来也改变了供肝不分配给肝癌受者的政策。Mazzaferro报道如果术前等待时间超过3个月，主张先用化疗药栓塞，预防肿瘤进一步发展，减少转移的可能性12。也有不少中心使用射频消蚀。今后可以进一步研究如何更合理的在移植前处理。
    胆管癌单纯外科切除术2年存活率低于20%，肝移植的效果也是令人失望的，但也有10%存活超过5年，因此提示选择合适受者有可能得到较好效果。DeVreede报道选择肿瘤位于胆囊管以上，且不能手术切除的患者，并排除肝内转移，肝外转移、无法控制的感染。20例胆管癌管腔内放射治疗2～3周后接受肝移植，肝移植后采用放疗和化疗综合治疗，随访47月91%存活，只有1个病人复发，尚需进一步积累经验13。
    四、HLA配型对肝移植的影响
    以往一般认为肝移植与HLA配型程度无关，所以肝移植无需配型。Opelz认为大宗病例分析看不出统计结果的原因可能为：①强大的免疫抑制治疗掩盖了HLA配型可能带来的差异；②移植肝本身能诱导免疫耐受的特殊性mann分析924例，FK506和CsA1年和5年存活率相同分别为88%和78.7%。CsA发生排斥反应较多。存活率虽然与HLA无关，但HLA配型好的急性排斥反应发生率较低免疫学因素：①免疫急性和慢性排斥反应包括细胞免疫反应，体液免疫反应；②不合理的免疫抑制用药方案；③HLA相符程度因素；④T细胞共刺激信号系统。
    非免疫学因素包括：①边缘性供者器官；②脑外伤/脑死亡供者；③缺血/再灌注以及手术物理损伤；④细胞衰老；⑤病毒包括肝炎和CMV感染；⑥免疫抑制剂药物损害；⑦原病复发；⑧新生肿瘤。一些并发症也与长期免疫抑制剂的使用有关如糖尿病、高胆固醇、进行性肾功能减退、高血压和骨质疏松。而且导致感染和新生恶性肿瘤发病的危险性，也成为远期死亡的主要原因。所以肝移植后应实施个体化的治疗方案除了免疫抑制剂方案以及针对上述非免疫学因素采取预防和处理措施。
    六、正在探索的研究方向
    1.肝细胞移植也希望达到上述目的，Bilir报道脾内和肝内注射人肝细胞治疗急性爆发性肝功能衰竭5例，3例存活18小时，肝性脑病、动脉氨血氨水平以及凝血酶原时间得到改善。但没有获得长期存活，尸检见植入肝细胞生长，证明这个方法的可行性16。
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    3.急性爆发性肝功能衰竭治疗和处理非常棘手，处理的目的是①预防不可逆的神经损害；②提供充分的时间使肝脏再生得到完全恢复；③有时间和机会过渡到接受肝移植。人工肝灌注系统、生物－人工肝系统和猪肝体外灌注系统的研究有望达到预防脑水肿、纠正凝血机制紊乱、维持病人等待适当的供肝或自行恢复的目的。
    4.异种移植：异种移植是设法解决供肝来源的另辟的探索路径。1993年Starzl首次报道2例人接受狒狒肝的异种肝移植，受者分别存活70天和26天，虽然初步尝试的结果尚不理想，毕竟人类已迈出了可贵的第一步19。目前主要研究用正常或转基因猪肝作体外转流治疗爆发性肝功衰和肝移植20。用猪肝作移植仍存在异种排斥反应、生理性差异、病原感染、伦理学和心理学障碍。关于异种移植的未来，专业人士们仍充满信心。
    5.利用自体体细胞克隆出干细胞，定向分化构建成可用于移植的肝脏，从性质上相当于自体移植，从根本上消除了排斥反应的问题。但目前如何在体外定向培养出结构和功能完整的肝脏仍有许多的问题需要探索21-22。
    全世界现如今有两条医疗制度路线，一条是绝大多数国家选用的免费医疗，看似很亲民，其实里面有很大的弊端。因为有太多疾病没法靠免费医疗来解决，国家支付不起，就只能一直拖着。在发达国家，因为人均收入高，生活品质高，这部分弊端被藏了起来。可一旦放入第三世界国家，这种弊端就会被无限放大，只能靠降低医疗标准来维持。而在新冠面前，在庞大的病人数量面前，就算发达国家也没法扛住这波经济打击。另一条是国内和米国用的市场化医疗，米国几乎完全市场化，靠着发达的保险行业来支撑医疗支付，什么收入用什么医疗保险，有分级。国内要更人性化，医改那么多年想走一条中间路，但真的很难。米国真正比国内强的还是对临床医生的重视和尊重。在那儿，临床医生是真正的医生，收入高，没科研压力，一心一意为自己的病人服务。但这只是纯粹的医生，如果想要成为人人尊敬的教授，就要放弃私人诊所之类的高收入职位，进入教学医院任职，工资不多。而在国内，这两个方向被搅和在了一起，收入低，没科研不让晋升，还要照顾好临床的病人。作为家里的顶梁柱，平时忙得顾不上家，到头来钱也没多少，怎么办？自然要想办法捞钱，怎么捞？新闻里多的是，我这儿就不赘述了